TOPIRAMATE TEVA 50 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30

Adultes et adolescents de 12 ans et plus : traitement en association des épilepsies partielles et/ou des crises toniques-cloniques généralisées.

Adultes et adolescents de 12 ans et plus : traitement en monothérapie des épilepsies partielles et/ou des crises toniques-cloniques généralisées.

Hypersensibilité au topiramate ou à l'un des excipients du produit fini.

Insuffisance rénale

La principale voie d'élimination du topiramate et de ses métabolites est rénale. Il est nécessaire de prendre des précautions chez les patients avec une insuffisance rénale sévère à modérée. Une accumulation due à une diminution de l'élimination peut se produire et l'état d'équilibre peut être plus long à atteindre qu'habituellement. L'adaptation des doses doit être effectuée à un rythme plus lent qu'habituellement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Utilisation chez l'enfant

Il n'existe que des données limitées sur l'utilisation de ce produit chez l'enfant de moins de 12 ans.

Hydratation

Une hydratation appropriée est importante lors du traitement par topiramate. L'hydratation peut réduire le risque de néphrolithiase (voir ci-dessous). Le traitement par topiramate peut réduire la sudation, principalement chez les enfants. Les activités comme l'exercice physique ou l'exposition à des températures élevées peuvent accroître le risque d'effets indésirables liés à la chaleur (voir rubrique Effets indésirables).

Nephrolithiase

Le risque de formation de calculs rénaux est augmenté, ainsi que les signes et symptômes associés tel que la colique néphrétique, douleur rénale ou au flanc, particulièrement chez les patients prédisposés à la néphrolithiase.

Les facteurs de risque de néphrolithiase incluent la formation antérieure de calculs, les antécédents familiaux de néphrolithiase et d'hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne permet de prédire avec certitude la formation de calculs pendant un traitement par topiramate. Le topiramate utilisé en association avec d'autres médicaments prédisposants à la néphrolithiase (Acetazolamide, Triamterène, Vitamine C > 2 g/jour), peut augmenter le risque de néphrolithiase. Lors du traitement par topiramate, ces médicaments et les régimes cétogènes doivent être évités car ils peuvent créer un environnement physiologique qui augmente le risque de formation de calcul rénal.

Insuffisance hépatique

Chez les patients insuffisants hépatiques, le topiramate doit être administré avec précaution car la clairance du topiramate peut être diminuée.

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

Une myopie aiguë associée à un glaucome secondaire à angle fermé a été rapportée chez des patients traités par le topiramate (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement inclut un arrêt du topiramate, dans les meilleurs délais selon le jugement du médecin traitant, et des mesures appropriées visant à réduire la pression intraoculaire.

Acidose métabolique

Une acidose métabolique, hyperchlorémique, (diminution des bicarbonates sériques en dessous des limites de la normale et en l'absence d'alcalose respiratoire) est parfois associée au traitement par le topiramate. Cette diminution des bicarbonates sériques est due à l'effet inhibiteur du topiramate sur l'anhydrase carbonique rénale. En général, la diminution des bicarbonates survient en début de traitement bien qu'elle puisse survenir à tout moment au cours du traitement. Ces diminutions se produisent souvent mais sont généralement légères à modérées (en moyenne, diminution de 4mmol/l pour une dose de 100 mg/jour ou plus chez l'adulte pour une dose d'environ 6 mg/kg/jour chez l'enfant). Rarement, des patients ont eu des baisses à des valeurs en dessous de 10 mmol/l. Les co-morbidités ou les traitements qui prédisposent à l'acidose (tels que maladie rénale, troubles respiratoires sévères, état de mal épileptique, diarrhée, chirurgie, régime cétogène, ou certains médicaments) peuvent augmenter la diminution des bicarbonates due au topiramate.

Une acidose métabolique chronique augmente le risque de formation de calcul rénal.

Chez l'enfant, une acidose métabolique chronique peut provoquer une ostéomalacie et ralentir la croissance. Les effets du topiramate sur la croissance et sur l'ossification n'ont pas été étudiés de façon systématique chez l'enfant ou chez l'adulte.

Une évaluation des taux de bicarbonates sériques est recommandée au cours du traitement par topiramate, surtout chez les patients avec une maladie ou un traitement prédisposant à l'acidose métabolique. Si l'acidose métabolique se développe et persiste, une réduction des doses ou l'arrêt du topiramate doivent être envisagés (en respectant la diminution graduelle des doses).

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs (antiépileptiques) dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le topiramate.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Troubles de l'humeur/Dépression

Au cours du traitement par topiramate, une augmentation de l'incidence des troubles de l'humeur (incluant des comportements agressifs), des réactions psychotiques et des dépressions ont été observées (voir rubrique Effets indésirables). Les signes de dépression doivent être surveillés et un traitement approprié doit être envisagé si nécessaire.

Perte de poids

Une perte de poids ou l'absence de prise de poids chez des enfants en croissance a été observée dans les études cliniques avec le topiramate. Il convient de surveiller leur poids lors du traitement par topiramate. Chez les patients perdant du poids, il convient d'envisager un complément alimentaire.

Excipients

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients avec les maladies héréditaires rares de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Le profil des effets indésirables du topiramate est basé sur les données recueillies sur 1800 sujets lors des études cliniques.

Très fréquent (≥ 1/10);

Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10);

Peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100);

Rare (≥ 1/10000 et < 1/1000);

Très rare (< 1/10000)

Inconnu (ne peut être estimé d'après les données disponibles).

Chez les patients traités par le topiramate en association, approximativement 1 cas de thrombose sur 100 patients-années a été rapporté. Parmi eux, la majorité a été traitée pendant plus de 6 mois et avait plus d'un facteur de risque. Aucune relation avec le topiramate n'a pu être établie.

Etant donné que le topiramate a été très fréquemment utilisé avec d'autres traitements antiépileptiques, il est difficile de déterminer quels traitements, le cas échéant, sont associés aux effets indésirables.

Qualitativement, les types d'effets indésirables observés pendant les essais cliniques en monothérapie ont généralement été similaires à ceux observés pendant les essais en association. A l'exception de la paresthésie et de la fatigue, ces effets indésirables ont été rapportés avec une incidence similaire ou plus faible lors des essais en monothérapie. Lors des essais cliniques en double aveugle, les effets indésirables importants se produisant à une incidence égale ou supérieure à 10 % chez les patients adultes traités par le topiramate incluaient : paresthésie, céphalées, fatigue, étourdissement, somnolence, perte de poids, nausées et anorexie.

D'après les données de commercialisation, de rares déclarations d'augmentation des enzymes hépatiques, d'acidose métabolique et des déclarations isolées d'hépatite et d'insuffisance hépatique, ainsi que de convulsions après l'arrêt du topiramate (même chez des patients sans antécédents d'épilepsie) ont été reçues pour des patients traités par le topiramate. Les données des essais cliniques indiquent que le topiramate est associé à une diminution moyenne de 4 mmol/l des taux sériques de bicarbonate (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des oligohydroses avec parfois des symptômes de fièvre et de flush associés ont été décrits peu fréquemment avec l'utilisation du topiramate. La majorité de ces déclarations se rapporte à des enfants. Des épisodes suicidaires ont été déclarés peu fréquemment (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des déclarations isolées de peau bulleuse et de réaction muqueuses ont été faites (incluant érythème multiforme, pemphigus, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique). La majorité de ces déclarations s'est produite chez des patients prenant d'autres traitements également associés à des peaux bulleuses et de réactions muqueuses.

De rares déclarations de myopie aiguë et de glaucome secondaire à angle fermé ont été faites pour des patients traités par topiramate (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les symptômes incluent une brusque survenue de diminution de l'acuité visuelle et/ou une douleur oculaire, typiquement dans le mois suivant la mise en place du traitement par topiramate. Ces symptômes touchant les populations pédiatriques comme les adultes.

En utilisation post-marketing, de très rares cas de cécité transitoire ont été déclarés. Cependant, une relation de causalité avec le traitement n'a pu être établie.

Grossesse

Une augmentation de la fréquence des malformations (malformations des extrémités distales et cranio-faciales, insuffisance cardiaque) a été observée à la suite de l'utilisation de certains médicaments antiépileptiques durant le premier trimestre de la grossesse.

L'association de traitements semble accroître le risque de malformation et ainsi il est important d'utiliser une monothérapie à chaque fois que c'est possible.

Il a été démontré que le topiramate a des effets tératogènes chez les espèces étudiées (souris, rat et lapin). Chez le rat, le topiramate franchit la barrière placentaire.

Le conseil d'un spécialiste doit être apporté aux femmes qui souhaitent être enceinte ou qui sont en âge de procréer. Il est recommandé que les femmes en âge de procréer utilisent une méthode de contraception adéquate.

Lorsqu'une femme envisage de devenir enceinte, la nécessité du traitement antiépileptique doit être réévaluée.

Il n'y a pas d'études sur l'utilisation du topiramate chez la femme enceinte. Cependant, le topiramate doit être utilisé durant la grossesse uniquement lorsque le bénéfice attendu contrebalance les risques potentiels.

Au cours du suivi après commercialisation, des cas d'hypospadias ont été rapportés chez des nouveau-nés de sexe masculin exposé in utero au topiramate, soit en monothérapie soit en association à un autre traitement antiépileptique. Il n'a pas été établi si une relation de causalité existe avec le topiramate.

Cependant, si le contrôle des crises d'épilepsie est diminué ou arrêté, cela peut représenter un risque considérable pour la mère comme pour le foetus, qui est probablement plus grave que le risque de malformation. Durant la grossesse, le traitement antiépileptique doit être prescrit en conséquence de ce qui précède.

Allaitement

Le topiramate est excrété dans le lait humain. Des observations limitées suggèrent un rapport plasma/lait de 1:1. En tenant compte des effets potentiels dangereux pour le nourrisson, l'allaitement n'est pas recommandé lorsque la poursuite du traitement est nécessaire à la mère.

Effets du topiramate sur les autres médicaments antiépileptiques

L'ajout du topiramate à la carbamazépine, l'acide valproïque ou la lamotrigine n'a pas ou peu d'effet sur leurs concentrations à l'état d'équilibre. Occasionnellement, chez certains patients, un traitement par le topiramate et la phénytoïne peut aboutir à l'augmentation des taux plasmatiques en phénytoïne. Ainsi, les concentrations plasmatiques en phénytoïne doivent être surveillées chez les patients présentant des symptômes de toxicité de la phénytoïne.

Effets des autres antiépileptiques sur le topiramate

Les traitements simultanés par la phénytoïne et la carbamazépine diminuent le taux plasmatique de topiramate, probablement par induction de son métabolisme. L'adjonction ou le retrait de la phénytoïne ou de la carbamazépine à un traitement par topiramate peut nécessiter une adaptation de la dose de ce dernier. Le résultat clinique doit guider cette adaptation de dose.

La mise en route ou l'arrêt d'un traitement par acide valproïque ou lamotrigine n'induit pas de modification cliniquement significative des taux plasmatiques de topiramate. De rares cas d'encéphalopathie avec ou sans hyperammonémie ont été rapportés chez des patients traités par le topiramate et prenant également du valproate ou d'autres médicaments antiépileptiques.

Autres interactions médicamenteuses

Digoxine : l'ASC pour une administration unique de digoxine diminue de 12 % lors d'une administration concomitante de topiramate. Lorsque les patients sont traités simultanément par la digoxine et le topiramate, les taux plasmatiques de digoxine doivent être surveillés avec attention. Les taux plasmatiques de digoxine doivent aussi être surveillés avec attention à l'arrêt du topiramate.

Contraceptifs : au cours d'une étude d'interaction pharmacocinétique chez des sujets volontaires sains, le topiramate en monothérapie à des doses de 50 mg/jour à 200 mg/jour n'a pas affecté l'exposition (ASC) aux associations contraceptives orales (contenant 1 mg de noréthistérone et 35 microgrammes d'éthynilestradiol). Cependant, dans une autre étude, l'exposition à l'éhynilestradiol a été significativement diminuée par des doses de topiramate de 200, 400 et 800 mg/jour (18 %, 21 % et 30 % respectivement) lorsqu'il est donné en traitement concomitant à des patientes recevant de l'acide valproïque, alors que l'exposition à la noréthistérone n'était pas affectée. L'impact clinique des changements observés n'est pas connu. Le risque de diminution de l'efficacité contraceptive et d'augmentation des saignements ponctuels doit être pris en compte chez les patientes prenant des contraceptifs contenant des oestrogènes avec du topiramate.

Les patientes prenant des contraceptifs oraux contenant des oestrogènes doivent être averties de signaler à leur médecin traitant tout changement de leurs saignements menstruels.

Hydrochlorothiazide (HCTZ) : l'HCTZ augmente l'exposition au topiramate d'environ 30 %. L'impact clinique de ce changement est inconnu, mais l'addition d'HCTZ à un traitement par le topiramate peut justifier un ajustement de la dose de topiramate. La pharmacocinétique de l'HCTZ n'est pas significativement influencée par l'administration concomitante de topiramate. Les résultats cliniques de laboratoire indiquent une diminution des taux plasmatiques de potassium après l'administration de topiramate ou d'HCTZ, et d'autant plus important que le topiramate et l'HCTZ sont administrés en combinaison.

Metformine : une étude d'interaction médicamenteuse a été conduite chez des volontaires sains pour évaluer les concentrations plasmatiques à l'équilibre de metformine 500 mg, deux fois par jour et topiramate 100 mg, deux fois par jour, lorsque la metformine était donnée seule et en association au topiramate. Les résultats de cette étude indiquent que le Cmax moyen et l'ASC_{0-12 h} moyenne de la metformine ont augmenté respectivement de 18 % et 25 %, alors que la clairance apparente moyenne est diminuée de 20 % lorsque la metformine est co-administrée avec le topiramate. L'impact clinique de l'effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n'est pas élucidé. La clairance plasmatique orale du topiramate semble être réduite lorsqu'il est administré avec de la metformine. L'importance de cette modification de la clairance n'est pas connue. L'impact clinique de l'effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n'est pas connu. Lorsque le traitement par topiramate est débuté ou arrêté chez des patients recevant de la metformine, une attention particulière doit être apportée au suivi de routine pour le contrôle adéquat de leur diabète.

Interactions avec l'alcool : les effets sur le système nerveux central peuvent augmenter lors de l'usage concomitant de l'alcool. Il est déconseillé d'utiliser le topiramate en association avec l'alcool ou les autres dépresseurs du système nerveux central.

Pioglitazone : les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du topiramate ne sont pas significativement influencées par l'administration concomitante de pioglitazone. Le topiramate provoque une diminution de 15 % de l'exposition à la pioglitazone et l'exposition aux métabolites hydroxy- et céto- actifs (mais de façon moindre) de 16 et 60% respectivement. L'impact clinique de ces données n'est pas connu. Lorsque le topiramate est ajouté à un traitement par la pioglitazone ou que la pioglitazone est ajoutée ou arrêtée lors d'un traitement par le topiramate, une attention particulière doit être portée au suivi des patients pour un contrôle adéquat de leur diabète.

Diltiazem : le topiramate à une dose de 150 mg/jour a réduit l'exposition au diltiazem et au métabolite desacétyl diltiazem de 25 % et 18 % respectivement, mais n'a pas changé l'exposition au métabolite N-déméthyl diltiazem. L'effet du topiramate peut être plus prononcé à des doses plus importantes. Le traitement par le diltiazem a accru l'exposition au topiramate de 20 %. L'effet du diltiazem peut être plus élevé lorsque le topiramate est utilisé en association avec d'autres traitements antiépileptiques.

Glibenclamide (Glyburide) : le traitement concomitant avec le topiramate lorsqu'il est lentement ajusté sur 5 semaines et maintenu à 150 mg/jour pendant une semaine a résulté en une réduction de 25 % de l'ASC₂₄ du glibenclamide et une réduction modeste de l'exposition systémique aux métabolites actifs, 4-trans-hydroxy-glibenclamide (M1) et 3-cis-hydroxyglibenclamide (M2). Il ne peut être exclu que l'effet du topiramate est plus prononcé à des doses plus élevées. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre du topiramate n'a pas été affectée par l'administration concomitante de glibenclamide. Lorsque le topiramate est ajouté à un traitement par glibenclamide ou que le glibenclamide est ajouté à un traitement par topiramate, une attention particulière doit être portée au suivi du patient pour le contrôle adéquat de leur diabète.

Lithium : chez les volontaires sains, une réduction de l'exposition systémique au lithium (de 18 % pour l'ASC) a été observée lors du traitement concomitant par le topiramate 200 mg/jour. Chez les patients souffrant de troubles bipolaires, la pharmacocinétique du lithium n'était pas affectée lors de l'administration concomitante de topiramate à 200 mg/jour ; cependant, il a été observé une augmentation dans l'exposition systémique (de 26 % pour l'ASC) suite à des doses de topiramate jusqu'à 600 mg/jour. Les concentrations plasmatiques de lithium doivent être suivies quand il est co-administré avec le topiramate.

Autres études d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques : le topiramate ne change pas l'exposition à l'amitriptyline. Cependant, le topiramate augmente l'exposition au métabolite actif de l'amitriptyline, la nortriptyline, de 20 %. L'impact clinique n'est pas connu. Le topiramate ne change pas l'exposition à l'halopéridol. Cependant, le topiramate augmente l'exposition au métabolite actif, l'halopéridol réduit, de 31 %. L'impact clinique n'est pas connu.

Il n'y a pas d'interactions pharmacocinétiques entre le topiramate et le propranolol, la dihydroergotamine ou le pizotifène.

Le topiramate n'affecte pas la pharmacocinétique du sumatriptan (oral ou sous-cutané).

Interactions potentielles qui n'ont pas été étudiées

Le topiramate inhibe l'enzyme CYP 2C19 et peut influencer d'autres substances actives, qui sont métabolisées par cet enzyme, tels que le diazépam, l'imipramine, le moclobémide, le proguanil, l'oméprazole. Toutefois, ces interactions n'ont pas été étudiées.

L'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (par exemple sultiame, zonisamide) et de topiramate n'a pas été étudiée lors des essais cliniques. L'association avec ces médicaments peut accroître les effets indésirables dus à l'inhibition de l'anhydrase carbonique.

Pour un contrôle optimal des crises chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans, il est conseillé de commencer le traitement à faible dose et d'augmenter ensuite progressivement la posologie jusqu'à atteindre la dose efficace, pour éviter les effets indésirables dose-dépendants.

Il n'est pas nécessaire de contrôler les taux plasmatiques pour optimiser le traitement par topiramate.

Quand les doses nécessaires ne peuvent pas être administrées avec cette spécialité, d'autres dosages ou d'autres formes pharmaceutiques sont disponibles.

Mode d'administration

Les comprimés ne doivent pas être divisés ou cassés, en raison de leur goût amer.

Topiramate peut être pris au cours ou en dehors d'un repas, avec une quantité suffisante de boisson.

Monothérapie pour les adultes et adolescents de plus de 12 ans

Commencer le traitement avec une dose de 25 mg le soir, pendant une semaine. La posologie doit être progressivement augmentée par l'ajout de 25 ou 50 mg/jour administrés en 2 prises séparées, par paliers d'une ou deux semaines. Si le patient ne tolère pas les augmentations de posologie, des doses plus faibles ou des paliers plus longs doivent être utilisés. La réponse clinique doit guider l'augmentation de la dose.

La dose cible initiale recommandée pour le topiramate en monothérapie chez l'adulte est de 100 mg par jour, et la dose maximale quotidienne recommandée est 400 mg.

Quand des traitements antiépileptiques concomitants sont arrêtés pour parvenir à une monothérapie avec le topiramate, les effets possibles sur le contrôle des crises doivent être pris en compte. A l'exception de la survenue d'effets indésirables nécessitant un arrêt brusque des antiépileptiques associés, il est recommandé de les diminuer de façon progressive au rythme d'environ un tiers de la dose toutes les 2 semaines.

L'arrêt d'un traitement concomitant par des inducteurs enzymatiques entraîne une augmentation des taux plasmatiques de topiramate. Une diminution de la dose de topiramate peut s'avérer nécessaire, si elle est justifiée cliniquement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Ces recommandations de dosage s'appliquent à tous les adultes, y compris les sujets âgés en l'absence d'une maladie rénale sous-jacente (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Traitement en association pour les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus

Commencer le traitement avec une dose de 25 à 50 mg de topiramate le soir, pendant une semaine. La posologie doit être progressivement augmentée par ajout de 25 ou 50 mg/jour administrés en 2 prises, par paliers d'une ou deux semaines. Si le patient ne tolère pas les augmentations de posologie, des doses plus faibles ou des paliers plus longs doivent être utilisés. La réponse clinique doit guider l'augmentation de la dose.

La dose minimale efficace utilisée dans les essais cliniques lors d'association à d'autres traitements antiépileptiques était de 200 mg par jour. Ainsi, elle est considérée comme la dose minimale efficace. La dose habituelle est de 200 à 400 mg par jour, en 2 prises. Certains patients parviennent à la dose maximale efficace en une seule prise quotidienne. La dose maximale de 800 mg par jour peut s'avérer nécessaire chez certains patients.

Patients insuffisants rénal et/ou hépatique

Pour les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-69 ml/min) et sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), il est recommandé de débuter le traitement avec la moitié de la dose quotidienne habituelle et d'augmenter les doses par paliers plus petits et à un rythme plus lent qu'habituellement.

Comme pour tout patient, la réponse clinique doit guider l'augmentation des doses, en prenant en compte le fait que l'état d'équilibre peut être atteint plus lentement après une adaptation de dose chez les patients insuffisants rénaux. Pour les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère, les concentrations d'équilibre peuvent être atteintes en 10 à 15 jours, contre 4 à 8 jours chez les patients avec une fonction rénale normale.

Pour les patients insuffisants hépatiques, le topiramate doit être administré avec précaution puisque la clairance du topiramate peut être diminuée.

Patients hémodialysés

Le topiramate est éliminé du plasma par hémodialyse ; les jours où le patient est soumis à une hémodialyse, il convient d'administrer une dose supplémentaire de topiramate, égale à environ la moitié de la dose quotidienne. La dose supplémentaire doit être administrée en prises séparées, au début et à la fin de la séance d'hémodialyse. La dose supplémentaire peut varier selon le type de dialyse et le type d'équipement utilisé. Comme pour les autres patients, la réponse clinique doit guider l'augmentation des doses (par exemple contrôle des crises, survenue d'effets indésirables).

Arrêt du traitement

Les médicaments antiépileptiques, y compris le topiramate, doivent être arrêtés de manière progressive pour minimiser l'accroissement potentiel de la fréquence des crises. Lors des essais cliniques, les doses ont été diminuées de 50-100 mg/jour par intervalle d'une semaine. Chez certains patients, la diminution des doses a été accélérée sans complication.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Sans objet.

Signes et symptômes

Des cas de surdosage de topiramate ont été rapportés. Les signes et les symptômes incluaient somnolence, céphalées, troubles de l'élocution, vision trouble, diplopie, troubles de l'idéation, léthargie, coordination anormale, stupeur, hypotension, douleur abdominale, agitation, étourdissement, dépression et crises convulsives. Les conséquences cliniques n'ont pas été sévères dans la plupart des cas, mais des décès ont été rapportés après des surdosages polymédicamenteux incluant le topiramate.

Le surdosage de topiramate peut résulter en acidose métabolique grave (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Un patient ayant ingéré une dose estimée entre 96 et 110 g de topiramate a été admis à l'hôpital en état de coma qui a duré 20 à 24 heures, suivi d'un rétablissement complet après 3 à 4 jours.

Traitement

Le traitement doit être approprié. La substance active non absorbée doit être enlevée du tractus gastro-intestinal par lavage ou charbon activé, si cela est considéré comme nécessaire du point de vue clinique. L'hémodialyse a démontré son efficacité pour éliminer le topiramate du corps. Les patients doivent être bien hydratés.

Classe pharmacothérapeutique : autres antiépileptiques, médicament antimigraineux, code ATC : N03AX11.

Le topiramate est classé comme monosaccharide sulfamate-substitué. Trois propriétés pharmacologiques qui contribuent à son effet anticonvulsivant ont été identifiées.

Le topiramate diminue la fréquence à laquelle les potentiels d'action sont générés lorsque les neurones sont soumis à une dépolarisation soutenue, témoin d'un blocage état-dépendant des canaux sodium voltage-dépendants.

Le topiramate augmente la fréquence d'activation de certains récepteurs GABA par l'acide gamma-amino-butyrique (GABA). Le topiramate antagonise faiblement l'activité excitatrice du glutamate au niveau des récepteurs de type kaïnate/AMPA. Il n'a pas d'effet apparent au niveau des récepteurs de type N-Méthyl-D-aspartate (NMDA).

De plus, le topiramate inhibe certains isoenzymes de l'anhydrase carbonique. Cet effet n'est pas considéré comme un composant majeur de l'activité antiépileptique du topiramate.

Absorption

Le topiramate est rapidement absorbé. Après une prise orale de 400 mg, la C_max est atteinte après approximativement 2 heures. Le topiramate a une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation dose-proportionnelle des concentrations plasmatiques sur l'intervalle testé de 200 à 800 mg/jour.

Il n'y a pas de données pour l'injection intraveineuse. Sur la base du recouvrement de la radioactivité dans l'urine, la valeur moyenne de l'absorption d'une dose de 100 mg de topiramate marqué au ¹⁴C, était au moins de 81 %. Sur la base des données dans l'urine, la biodisponibilité peut être estimée à environ 50%. Il n'y a pas d'effet cliniquement significatif de l'alimentation sur le topiramate. La variabilité de la cinétique est de 25 à 35 %. La concentration plasmatique maximale (C_max) chez le sujet sain après administration répétée d'une dose de 100 mg deux fois par jour est approximativement de 7 µg.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen a été mesuré à 0,55-0,8 l/kg. Le sexe du sujet a une influence sur le volume de distribution, le volume de distribution chez les femmes est approximativement 50% de celui des hommes. Le topiramate se lie aux érythrocytes mais la liaison est très probablement saturée à 3-10 µg/ml. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 13-17 %. Il n'y a pas de donnée sur la distribution dans le liquide céphalorachidien.

Métabolisme

Le topiramate est faiblement métabolisé (environ 20 %) chez le sujet sain. Après administration simultanée d'antiépileptiques avec une activité d'induction enzymatique connue, le métabolisme peut augmenter jusqu'à 50 %. Six métabolites ont été isolés, caractérisés et identifiés dans le plasma, l'urine et les fèces humains.

Elimination

La clairance rénale est approximativement de 18 ml/min. C'est bien moins que ce qui était attendu, ce qui indique une réabsorption tubulaire du topiramate. Au total, la clairance plasmatique après une administration orale est environ de 20 à 30 ml/min. La voie d'élimination la plus importante pour le topiramate et ses métabolites est rénale.

Suivant une administration de doses répétées à 50 mg et 100 mg de topiramate deux fois par jour, la demi-vie moyenne est environ de 21 heures. L‘état d'équilibre des concentrations plasmatiques peut être atteint en 4 à 8 jours chez les patients avec une fonction rénale normale, alors que 10 à 15 jours peuvent être nécessaires chez les patients avec une insuffisance rénale modérée à sévère.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Comparé au patient avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 70 mg/min), la clairance du topiramate est diminuée de 42% chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 à 69 ml/min) et 54% plus basse chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Chez certains patients, avec une insuffisance rénale sévère, la réduction de la clairance peut être plus importante. En général, la moitié de la dose habituelle est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée à sévère.

Insuffisance hépatique

La clairance plasmatique du topiramate est diminuée de 20 à 30% chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Sujets âgés

La clairance plasmatique du topiramate chez le sujet âgé, en l'absence de maladie rénale sous-jacente, est inchangée.

Enfants

La pharmacocinétique du topiramate chez l'enfant comme chez l'adulte recevant un traitement en association, est linéaire, avec la clairance indépendante de la dose et l'état d'équilibre plasmatique proportionnel à la dose. Cependant, les enfants ont une clairance plus élevée et la demi-vie d'élimination est plus courte.

Par conséquent, les concentrations plasmatiques du topiramate pour un même dosage en mg/kg peuvent être plus faibles chez l'enfant que chez l'adulte. Comme chez l'adulte, les antiépileptiques inducteurs des enzymes hépatiques diminuent les concentrations à l'état d'équilibre.

Le topiramate a une influence majeure sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Le topiramate agit sur le système nerveux central et peut provoquer une somnolence, un étourdissement et d'autres symptômes liés et peut donc réduire l'attention requise lors d'activités motorisées exigeantes. Cela doit être pris en compte par exemple lors de la conduite d'une voiture ou l'utilisation d'une machine.

Lors des études de toxicité générale, une toxicité induite par le topiramate a été identifiée, avec l'estomac, le rein, la vessie, et le sang (anémie) pour organes cibles. La toxicité a été démontrée pour des niveaux d'exposition systémique chez l'animal au delà de ce qui est envisagé chez l'homme pour les traitements recommandés. La pertinence clinique de ces découvertes est inconnue, mais ne peut pas être exclue.

Les études de toxicité de la reproduction ont montré que le topiramate est tératogène chez les espèces étudiées (souris, rat et lapin), pour des niveaux d'exposition systémique au delà de ce qui est envisagé chez l'homme pour les traitements recommandés. Le risque chez l'homme est inconnu, mais ne peut être exclu.

Une inhibition modérée d'un canal calcique rapide a été démontrée in vitro, suggérant un risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT à fortes doses en présence d'autres facteurs arythmogènes.

Pas d'exigences particulières.

Liste I.

Comprimés pelliculés, jaune pâle, en forme de gélule, comportant une barre de cassure sur une face gravé « T » et « 50 » de part et d'autre de la barre de cassure et l'autre face étant lisse.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

30 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).